今天的中國腫瘤藥物創(chuàng)新,是歷史上不曾有過的。
藥審改革促成了資源向創(chuàng)新領域集中,這有別于仿制藥主導的時期。而腫瘤藥物的開發(fā),吸引了最多的醫(yī)療資源。
中國是全球腫瘤患者最多的國家,而且發(fā)病率還有上升趨勢。針對腫瘤藥物,研發(fā)生態(tài)在日趨完善,一些本土的創(chuàng)新成果也已經出現。同時,醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)面臨的競爭也是高烈度的:研發(fā)或商業(yè)化環(huán)節(jié)的落后,都可能拖垮一家創(chuàng)新藥企。
共識
跨國藥企和本土藥企的高管們有一個共識:中國市場的新藥上市速度在加快,競爭烈度在加強。
“過去在大的藥企,每個藥不做四五年的臨床試驗是進不了中國市場的,中國病人還要再等四五年藥物才能進醫(yī)保”,基石藥業(yè)大中華區(qū)總經理趙萍對第一財經記者表示,“現在我們的普拉替尼和美國同時開始臨床實驗,美國獲批的時間僅比國內早六個月”。普拉替尼是基石藥業(yè)開發(fā)的一款RET抑制劑,用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
趙萍已經在醫(yī)藥企業(yè)摸爬滾打二十多年時間,在加入基石藥業(yè)之前,她是百時美施貴寶的中國區(qū)總經理。在百時美施貴寶期間,她推動了全球首個PD-1抑制劑歐狄沃在中國上市。“審批制度的改革,加速了一些藥物的批準速度。”她評價說。
趙萍的繼任者,百時美施貴寶的現任中國總經理陳思淵持有類似的觀點。
去年的三月份,百時美施貴寶的歐狄沃獲得中國藥品監(jiān)督管理局的批準,聯合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療用于一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。歐狄沃由此成為首款在中國擁有胃癌適應癥的PD-1抑制劑。
“在中國全面深化藥品審批制度改革的背景下,此次的中國獲批距離該適應癥獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準僅隔了4個半月”,陳思淵此前對第一財經記者表示。
這種共識產生的背景是,中國的藥物審核制度改革已經進行了六年時間。
中國藥物審評改革開始于2015年,當時國務院印發(fā)的《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》釋放出清晰的信號。此后陸續(xù)出臺臨床默示許可期等一系列政策,從制度上逐步完善了醫(yī)藥產業(yè)創(chuàng)新的頂層設計。
從2015年至今大約6年時間,這對于創(chuàng)新藥物而言,通常不足以完成研發(fā)上市的全生命周期。不過,中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會、中國外商投資企業(yè)協會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會共同發(fā)布的研究報告《構建中國藥物創(chuàng)新生態(tài)體系》認為,目前“中國建成了一個相對完整的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)”,改革激發(fā)了本土和跨國藥企、生物科技公司、投資者、學術界、監(jiān)管等各方的良性互動。
中國既是全球第二大的醫(yī)藥市場,也是全球腫瘤患者最多的國家,對于腫瘤藥物的臨床需求迫切。腫瘤藥物領域獲得的資源投入,尤其引人注目。單從臨床數據來看, 2019年中國在腫瘤的臨床研究544個,2020年達到711個,2021年截至8月份已經達到了535個。
“未來5年百時美施貴寶將有近30個新產品和適應癥引入”,陳思淵透露,該公司準備在2025年將目前1600人左右的員工數量增加一倍,而擴張開始于研發(fā)團隊,以確保新管線的布局、臨床試驗以及注冊方面工作的開展。
“活躍的商業(yè)環(huán)境整體是好事情,但這也需要廠家有競爭力。在醫(yī)藥領域,特別是生物醫(yī)藥領域,競爭力是通過研發(fā)投入來實現的。”陳思淵對第一財經記者表示。
而研發(fā),對于中國本土的創(chuàng)新藥企不是容易的事。
競爭臨床資源
腫瘤藥物的臨床階段投入普遍要高于其他藥物。
“無論是投入的時間周期,還是整體的投入費用方面”,藥研社首席醫(yī)學官陳祖武對第一財經記者表示,腫瘤藥物的研發(fā)都更有挑戰(zhàn)性,比如同樣的臨床三期研究,腫瘤藥物的投入可能達到心血管藥物的兩倍。
2017年的6月,中國正式加入ICH(人用藥品注冊技術要求國際協調會)。這是中國與發(fā)達國家藥物開發(fā)標準的進一步接軌,提高了國內制藥企業(yè)研發(fā)生產的規(guī)范性。
此后,監(jiān)管機構對于臨床階段又進行了兩項重要的改革:將臨床試驗申請由審批制改為到期默認制,臨床試驗機構資格認定實行備案制。
新監(jiān)管框架改善了臨床研究的速度和流程。
“在這個框架下,我們臨床研究的要求會有一些差異”,陳祖武介紹說:“會有更多的第三方供應商(主要是臨床CRO機構)的進入,有更多的實驗室(比如獨立的醫(yī)學影像中心)的介入,這會產生比較大的費用。”
創(chuàng)新藥企早期普遍難以構建起完善的臨床團隊,因其牽涉到醫(yī)學、統(tǒng)計等方方面面的人才。所以有些藥企在藥品的臨床一期即采取外包策略,有的藥企則在完成一期臨床試驗后,在更復雜的二期臨床階段開始采取外包策略。
2019年,中國藥物臨床試驗的數量超過1600個,相比十年前不足100個的臨床試驗數量增長超過20倍。這其中,腫瘤藥物的臨床實驗是占據了最大比例。不過,不管是恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等大藥企自己組建臨床研究團隊,還是基石藥業(yè)、信達醫(yī)藥等尋求第三方的CRO團隊協同,都最終指向醫(yī)院等臨床機構的需求。
但中國的有臨床試驗資質的醫(yī)院并不充足。
據《構建中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)體系》報告的數據,國內臨床試驗中心數量由2015年的375家增長到2020年的1078家。但“多數中國臨床研究機構的過往經驗仍普遍不足。 在2019-2020年承擔臨床試驗的1078家機構中,兩年內承擔超過20項臨床研究的機構不到機構總數的30%。中國機構承擔國際多中心臨床試驗的經驗更為匱乏,僅有6%的機構在過去兩年間承擔超過20項國際多中心臨床試驗。”
高水平的學術帶頭人更加稀缺。
“我們的臨床機構是增加的,但是金字塔尖的專家數量還是相對恒定。如果臨床研究突然增長的話,這部分資源還是會緊缺,因為大家都會找最頂級的專家。以黑色素瘤臨床研究為例,大家都想找北大腫瘤醫(yī)院的朱軍教授。”陳祖武表示。
一項腫瘤藥物的臨床試驗,需要頂級的學術牽頭人,以及與之配合的兩三百科研、實驗室等人員。快速增長的臨床研究需求,以及稀缺的專家團隊,導致腫瘤臨床階段的開支水漲船高。
“臨床試驗成本還是比美國低的,我覺得要低30%以上”,趙萍對第一財經記者表示,不過“成本一定是越來越高的”。
效率為王
除了研發(fā)階段的成本壓力,藥企面臨的另外一項壓力是腫瘤藥物價格的普藥化趨勢。
中國的醫(yī)保政策目標是通過集中競價談判等措施來降低藥品進入醫(yī)院端的價格,從而構建一個更加普惠的醫(yī)療系統(tǒng)。不管醫(yī)藥企業(yè)喜歡與否,腫瘤藥物近年來降價趨勢明顯,PD-1抑制劑領域尤其如此。
在百時美施貴寶的歐狄沃最初進入中國市場的時候,患者每年的治療費用可達50萬左右。在此后的數年時間里,中國的創(chuàng)新藥企快速跟進,截至目前已經有五款本土企業(yè)研發(fā)的PD-1抑制劑上市。而今年8月獲批上市的康方生物PD-1抑制劑安尼可,疊加患者救助項目的話,兩年費用已可控制在4萬元內。
腫瘤藥物企業(yè)同時面臨研發(fā)成本的剛性上升,醫(yī)保控費的價格天花板。快速實現商業(yè)化,成為不二的選擇。這也是為什么眾多腫瘤藥物優(yōu)先選擇一個小的適應癥破冰。
國家政策規(guī)定,對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械,臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的,可附帶條件批準上市。
據陳祖武介紹,為了加快腫瘤藥物上市,不少藥企采用的策略是先找一些“無藥可用”的小瘤種,只做僅有幾十例受試者的二期試驗,在效果驗證后容易獲批上市。藥企此后再通過上市后研究,將藥品使用范圍擴展至患者更多的大適應癥,從而增加患者受益,延長產品生命周期。
目前國內上市的幾款PD-1藥物均是以小適應癥獲批,實現初步商業(yè)化后再尋求上市后的臨床研究。據藥研社統(tǒng)計的中國臨床試驗登記注冊中心數據,2019年登記的腫瘤領域上市后臨床研究共有1290項,2020年登記有2072項,年增長率高達60.6%。
腫瘤藥物獲批后快速推向醫(yī)生和患者,同樣至關重要。趙萍對記者表示:“對于大多數企業(yè)來說,過去的人海戰(zhàn)術行不通了,我看到很多公司都在提升效率的過程中,這是企業(yè)未來考慮的,商業(yè)模式上要更加有效。”
中國腫瘤藥物市場的創(chuàng)新生態(tài)正在形成,競爭的強度也在提升。趙萍認為,“腫瘤藥物的全產業(yè)鏈在加速過程中”。如果研發(fā)缺乏效率,或者商業(yè)化缺乏效率,每個環(huán)節(jié)都可能把一家創(chuàng)新公司拖垮。
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